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前沿進(jìn)展

癌癥中的雙面RNA

發(fā)布日期：2020-01-12 10:17:02 瀏覽次數(shù)：
21世紀(jì)初，科學(xué)家們第一次開始認(rèn)為microRNA——一種小的，非編碼RNA分子，能夠干擾蛋白質(zhì)的翻譯，可能與癌癥有關(guān)。線索來自發(fā)育生物學(xué)，當(dāng) Frank Slack和他的同事在耶魯大學(xué)發(fā)現(xiàn)，一種稱為let-7的microRNA的變異導(dǎo)致了增加的細(xì)胞分裂。隨后在2002年， Carlo Croce實(shí)驗(yàn)室研究人員在費(fèi)城托馬斯·杰斐遜大學(xué)，在慢性淋巴細(xì)胞白血病例樣品中找到兩個(gè)很常見基因缺失是兩種microRNA的基因位點(diǎn)，miR15和miR16。而現(xiàn)在，十多年后，我們知道m(xù)icroRNA水平在每一個(gè)類型的腫瘤檢測(cè)中基本上都是不正常的在某些腫瘤中，microRNA可以過量表達(dá)，而其他情況下可能會(huì)完全丟失。

 

一些實(shí)驗(yàn)研究表明，操縱一些與癌癥有關(guān)的microRNA，比如刪除過表達(dá)或促進(jìn)低表達(dá)，或許可以逆轉(zhuǎn)腫瘤。拿miR15和miR16舉例，在Croce及其同事發(fā)現(xiàn)慢性B細(xì)胞性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）中的這兩個(gè)基因位點(diǎn)表達(dá)缺失或下調(diào)出現(xiàn)一半以上機(jī)率后，另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室證實(shí)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中刪去這個(gè)區(qū)域，會(huì)引起癥狀類似于人類CLL。Slack曾表示：“這是偉大直接的證據(jù)表明microRNA的缺失與癌癥有因果關(guān)系。不過這群科學(xué)家又表明，直接稱呼一個(gè)microRNA為腫瘤抑制基因或者促癌基因卻過于草率。

 

2009年，Joshua Mendell, 德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的一位microRNA研究者正在研究miR-26，其在肝癌中表達(dá)是被抑制的。他們希望基于先前的研究結(jié)果，恢復(fù)miR-26的表達(dá)或許對(duì)肝癌的治療有益。于是，他和他的同事在轉(zhuǎn)基因小鼠中提高miR-26的水平，而腫瘤生長(zhǎng)如預(yù)期停止。但緊接著他的論文發(fā)表，另一項(xiàng)研究卻證實(shí)miR-26在腦腫瘤的小鼠模型中有相反的作用：miR-26能下調(diào)抑癌基因PTEN。這又表明，microRNA似乎是一個(gè)致癌基因。

 

這些沖突的結(jié)果使人感覺混亂。Mendell表示并沒有大量的證據(jù)表明microRNA的作用靶標(biāo)是有組織特異性。所以Mendell決定做另一系列實(shí)驗(yàn)中來找到更精準(zhǔn)地控制身體的任何組織中miR-26的水平的方法。他發(fā)現(xiàn)了miR-26可能同時(shí)有腫瘤抑制和致癌通路。雖然Mendell的研究小組證實(shí)了miR-26抑制腫瘤抑制基因PTEN，不過過度表達(dá)miR-26觀察到的表型與降低PTEN的表型卻并不一致。在小鼠中miR-26過剩表達(dá)時(shí)，腫瘤并沒有如預(yù)期那樣在身體各處冒泡，而實(shí)際上，腸道腫瘤生長(zhǎng)卻得到了抑制。

 

對(duì)此的解釋關(guān)鍵可能在于miR-26的其他作用靶標(biāo)。雖然microRNA抑制腫瘤抑制基因PTEN，miR-26還為廣泛的其他增殖基因的表達(dá)蓋上了蓋子，使得其miR-26過表達(dá)的整體效果呈現(xiàn)的是腫瘤抑制。Mendell表示：“當(dāng)你總結(jié)一個(gè)microRNA的功能，你需要看到是它的整體作用靶標(biāo)。如果你只強(qiáng)調(diào)其中一個(gè)，必然不能得到正確的結(jié)論。”

 

miR-26的并非唯一的例子。Croce表示已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些microRNA行為像一個(gè)致癌基因還是腫瘤抑制基因取決于細(xì)胞的例子。細(xì)胞環(huán)境是microRNA作用至關(guān)重要決定因素。例如，miR-221/221在肝臟中充當(dāng)致癌基因，而在其它組織比如舌鱗狀細(xì)胞癌中扮演腫瘤抑制基因。其實(shí)一切都取決于細(xì)胞中包含哪些microRNA的作用靶標(biāo)。

 

Christopher Park,在Sloan Kettering紀(jì)念癌癥中心研究血液疾病的一位研究者補(bǔ)充表示，microRNA在癌癥中的作用其實(shí)有另一層復(fù)雜性?？茖W(xué)家還必須考慮到癌癥的階段：他們?nèi)藶榭刂苖icroRNA是在已經(jīng)建立的腫瘤模型上，或是癌癥發(fā)展階段呢？舉個(gè)例子，miR-29a已經(jīng)被Croce研究組發(fā)現(xiàn)過表達(dá)能減慢白血病細(xì)胞株生長(zhǎng)，提示miR-29a作為腫瘤抑制基因。然而Park研究小組發(fā)現(xiàn)，增加小鼠的miR-29a的循環(huán)水平能誘發(fā)白血病的發(fā)展。這顯然表示該microRNA可以在癌變進(jìn)程中展示不同作用。

 

第一個(gè)microRNA癌癥治療正處于早期的人體臨床試驗(yàn)階段。Croce說他并沒有憂慮microRNA治療可能推動(dòng)一種腫瘤同時(shí)又促進(jìn)另外一種的風(fēng)險(xiǎn)，主要因?yàn)闀r(shí)間框架。正如他在臨床實(shí)驗(yàn)前看到，小RNA靶向藥物能對(duì)細(xì)胞迅速采取行動(dòng)，并沒有看到任何致癌的副作用。不過最終的答案還要從臨床試驗(yàn)后得到?，F(xiàn)在還是祈禱不會(huì)在這些患者中出現(xiàn)什么奇怪的結(jié)果，畢竟人體系統(tǒng)還是太復(fù)雜。

 

繼續(xù)地在小鼠模型身上敲除或者過表達(dá)研究將有助于確定在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中microRNA的角色。檢測(cè)microRNA在自然背景下和動(dòng)物整體中的作用是非常重要的，因?yàn)榈拇_microRNA經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物中整體作用表型與在細(xì)胞系中作用截然不同。除了吃驚之外，還得深入挖掘。它是雙面RNA，或許你能發(fā)現(xiàn)它其實(shí)有N面。

 

引自生物谷 http://news.bioon.com/article/6667785.html